енетические аспекты ретинобластомы
I. Генетические основы ретинобластомы
Как зарождается жизнь? С точки зрения биологии, всё начинается с момента слияния половых (гонадных) клеток родителей – сперматозоида и яйцеклетки. Именно в этот момент мы получаем от родителей уникальный набор генов.
Каждый ген состоит из двух его копий – аллелей, один аллель – материнского происхождения, а второй – отцовского происхождения.
Таким образом новый организм, который появляется при оплодотворении яйцеклетки сперматозоидом, получает уникальное сочетание родительских генов – 50% от мамы и 50% от папы.
Каждый ген состоит из двух его копий – аллелей, один аллель – материнского происхождения, а второй – отцовского происхождения.
Таким образом новый организм, который появляется при оплодотворении яйцеклетки сперматозоидом, получает уникальное сочетание родительских генов – 50% от мамы и 50% от папы.
Рис. 1. Аллели
В следующие 9 месяцев развитие плода проходит несколько этапов.
Новый организм развивается из одной единственной клетки – зиготы, появившейся при слиянии яйцеклетки и сперматозоида.
Зиготический этап (примерно первые сутки беременности) длится до тех пор, пока из этой одной клетки (зиготы) не начнут в процессе деления появляться новые клетки.
Постзиготический этап включает в себя процесс деления клеток, которые начинают трансформироваться и приобретать особые свойства и форму. Так появляются половые (гонадные) и различные соматические (от греч. σῶμα (sôma) «тело») клетки – клетки кожи, нервной системы, печени и т.д. Именно эти постзиготические изменения приводят к формированию органов и тканей.
Новый организм развивается из одной единственной клетки – зиготы, появившейся при слиянии яйцеклетки и сперматозоида.
Зиготический этап (примерно первые сутки беременности) длится до тех пор, пока из этой одной клетки (зиготы) не начнут в процессе деления появляться новые клетки.
Постзиготический этап включает в себя процесс деления клеток, которые начинают трансформироваться и приобретать особые свойства и форму. Так появляются половые (гонадные) и различные соматические (от греч. σῶμα (sôma) «тело») клетки – клетки кожи, нервной системы, печени и т.д. Именно эти постзиготические изменения приводят к формированию органов и тканей.
Рис. 2. Развитие плода
Постепенно эмбриональное развитие завершается, и ребенок рождается на свет, получив от родителей генетическое наследие в виде ДНК.
ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) – вещество, которое есть внутри каждой клетки организма и обеспечивает хранение и передачу из поколения в поколение наследственной информации.
ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) – вещество, которое есть внутри каждой клетки организма и обеспечивает хранение и передачу из поколения в поколение наследственной информации.
Рис. 3. ДНК
Как гирлянда состоит из огоньков, так и ДНК делится на множество генов, каждый из которых отвечает за развитие определенного признака, например, цвет глаз, группа крови или наследственное заболевание. В последнем случае речь идет о патогенных вариантах генов, которые привычно называют мутациями.
В лабораторных исследованиях для обозначения «поломки» в гене обычно используется термин «патогенный вариант», но для простоты восприятия мы будем использовать более привычное слово – «мутация».
ДНК – это своего рода сценарий, по которому будет развиваться дальнейшая жизнь. При этом ее авторами являются не только родители, но и сам человек. Безусловно, ряд признаков мы наследуем от родителей, но другие появляются самостоятельно, начиная с внутриутробного периода.
Точно так же дело обстоит и с наследственными заболеваниями – мы можем унаследовать их от родителей, но иногда они возникают непосредственно у человека, то есть de novo (лат. «новое»). В этом случае человек становится родоначальником заболевания и может передавать его своим детям.
Точно так же дело обстоит и с наследственными заболеваниями – мы можем унаследовать их от родителей, но иногда они возникают непосредственно у человека, то есть de novo (лат. «новое»). В этом случае человек становится родоначальником заболевания и может передавать его своим детям.
Важно! Термин «наследственная форма» означает только то, что пациент может генетически передать мутацию по наследству своим детям.
Термин «наследственная форма» НЕ указывает на то, что болезнь получена пациентом именно от родителей, а не из-за случайной генетической ошибки при эмбриональном развитии. Подробнее см. ниже.
Термин «наследственная форма» НЕ указывает на то, что болезнь получена пациентом именно от родителей, а не из-за случайной генетической ошибки при эмбриональном развитии. Подробнее см. ниже.
- Как возникают генетические заболевания?
В 1971 году Альфред Кнудсен на примере гена RB1 (retinoblastoma 1) сформулировал «двухударную» теорию канцерогенеза, которая объясняет механизм развития злокачественных опухолей.
Согласно этой теории, для образования опухоли необходима последовательная инактивация (выключение) двух аллелей гена-онкосупрессора.
В норме ген-онкосупрессор подавляет механизмы опухолевой трансформации клеток, не позволяя им бесконтрольно делиться и превращаться таким образом в опухоль.
Первое мутационное событие «выключает» (инактивирует) первый аллель гена-онкосупрессора – это событие не приводит кразвитию опухоли, но повышает вероятность ее возникновения.
При втором мутационном событии происходит «выключение» (инактивация) уже второго аллеля и тогда запускается бесконтрольное деление клеток – таким образом возникает злокачественная опухоль.
Согласно этой теории, для образования опухоли необходима последовательная инактивация (выключение) двух аллелей гена-онкосупрессора.
В норме ген-онкосупрессор подавляет механизмы опухолевой трансформации клеток, не позволяя им бесконтрольно делиться и превращаться таким образом в опухоль.
Первое мутационное событие «выключает» (инактивирует) первый аллель гена-онкосупрессора – это событие не приводит кразвитию опухоли, но повышает вероятность ее возникновения.
При втором мутационном событии происходит «выключение» (инактивация) уже второго аллеля и тогда запускается бесконтрольное деление клеток – таким образом возникает злокачественная опухоль.
Рис. 4. Теория Кнудсена
Таким образом мутации могут быть:
- гетерозиготными – инактивирован («выключен») только один из двух аллелей гена
- гомозиготными – инактивированы («выключены») оба аллеля гена
Согласно теории канцерогенеза А. Кнудсена, при наследственной ретинобластоме, первая мутация возникает в 2-х случаях:
1) ребенок получает мутацию с генетическим материалом половой клетки одного из родителей (семейная форма РБ)
или
2) мутация возникает из-за спонтанного «генетического сбоя» во время эмбрионального развития (мозаичная форма РБ или форма de novo).
В этот момент – в момент первой мутации – происходит инактивация первого аллеля гена RB1 (1-ый удар). При этом мутация остается в ДНК ребенка в каждой клетке его организма.
Вторая мутация (инактивация второго аллеля гена RB1 – 2-ой удар) при наследственной РБ происходит в соматических клетках сетчатки глаза. В большинстве случаев это происходит после рождения ребенка, но может случиться и во время беременности (внутриутробно), что приведет к врожденной форме РБ. Такие мутации в генетике называются герминальными (от слова “germ” – «зародыш»).
При ненаследственной (спорадической) форме РБ в ДНК клеток ребенка изначально мутации нет. Оба удара – выключение первого и второго аллеля – происходят последовательно в одной соматической клетке сетчатки, что приводит к ее трансформации в опухолевую.
Такие мутации в генетике называются соматическими (“soma” – «тело»).
Самые частые вопросы, которые задают генетику родители и врачи – какие причины происхождения первого или второго мутационных событий, почему они происходят и можно ли их было как-то предотвратить?
К сожалению, ученые пока не выяснили причины этих случайных генетических изменений и поэтому их невозможно предотвратить.
Но если причины мутаций будут найдены, то возникнет шанс на генетическом уровне вылечить ретинобластому.
1) ребенок получает мутацию с генетическим материалом половой клетки одного из родителей (семейная форма РБ)
или
2) мутация возникает из-за спонтанного «генетического сбоя» во время эмбрионального развития (мозаичная форма РБ или форма de novo).
В этот момент – в момент первой мутации – происходит инактивация первого аллеля гена RB1 (1-ый удар). При этом мутация остается в ДНК ребенка в каждой клетке его организма.
Вторая мутация (инактивация второго аллеля гена RB1 – 2-ой удар) при наследственной РБ происходит в соматических клетках сетчатки глаза. В большинстве случаев это происходит после рождения ребенка, но может случиться и во время беременности (внутриутробно), что приведет к врожденной форме РБ. Такие мутации в генетике называются герминальными (от слова “germ” – «зародыш»).
При ненаследственной (спорадической) форме РБ в ДНК клеток ребенка изначально мутации нет. Оба удара – выключение первого и второго аллеля – происходят последовательно в одной соматической клетке сетчатки, что приводит к ее трансформации в опухолевую.
Такие мутации в генетике называются соматическими (“soma” – «тело»).
Самые частые вопросы, которые задают генетику родители и врачи – какие причины происхождения первого или второго мутационных событий, почему они происходят и можно ли их было как-то предотвратить?
К сожалению, ученые пока не выяснили причины этих случайных генетических изменений и поэтому их невозможно предотвратить.
Но если причины мутаций будут найдены, то возникнет шанс на генетическом уровне вылечить ретинобластому.
2. Герминальные и соматические мутации при РБ
По своему происхождению генетические мутации могут быть герминальными (наследственными) или соматическими (ненаследственными).
Рис. 5. Мутации генетические
Герминальные (наследственные) мутации могут быть унаследованы от родителей (семейная форма), либо они спонтанно появляются во время эмбрионального развития на этапе зиготы (de novo мутации) или в постзиготическом периоде (мозаичные мутации).
Во взрослом возрасте человек-носитель герминальных мутаций может передать их своим детям.
Соматические (ненаследственные) мутации возникают в клетках человека уже после его рождения и не передаются по наследству.
В зависимости от происхождения мутации выделяют несколько форм ретинобластомы.
Наследственная форма РБ:
1. Семейная герминальная форма РБ.
2. Форма de novo («новая»):
2.1.Гетерозиготная форма de novo
2.2.Мозаичная форма de novo
Ненаследственная форма РБ:
1. Спорадическая форма РБ
Во взрослом возрасте человек-носитель герминальных мутаций может передать их своим детям.
Соматические (ненаследственные) мутации возникают в клетках человека уже после его рождения и не передаются по наследству.
В зависимости от происхождения мутации выделяют несколько форм ретинобластомы.
Наследственная форма РБ:
1. Семейная герминальная форма РБ.
2. Форма de novo («новая»):
2.1.Гетерозиготная форма de novo
2.2.Мозаичная форма de novo
Ненаследственная форма РБ:
1. Спорадическая форма РБ
В таблице представлены главные особенности и различия герминальных и соматических мутаций при ретинобластоме.
+ Таблица «Генетические форма ретинобластомы» (файл для скачивания)
Вам понравилась страница?