Химиотерапия – это способ медикаментозного воздействия на злокачественную опухоль.

Химиотерапия может быть:
1) системной, т.е. оказывать воздействие на весь организм, а не только на пораженный орган,
2) локальной, в данном случае химиотерапия влияет только на «мишень» – пораженный опухолью орган, в случае ретинобластомы – на глаз.

Системная химиотерапия сегодня в основном используется для уменьшения размера ретинобластомы (хеморедукция) или освобождения от опухоли критических зон глазного дна (диска зрительного нерва и области макулы), чтобы затем можно было применить локальные способы воздействия на РБ.

Кроме этого системная химиотерапия назначается при метастатической РБ и при патоморфологических факторах среднего и высокого риска, выявленных после удаления (энуклеации) глаза.

Системную химиотерапию назначает и осуществляет врач-детский онколог в условиях детского онкологического отделения.

При системной ХТ выбор лекарств, их дозировка и схема введения определяется в соответствии со стадией заболевания, патоморфологической группой риска и течением болезни (рефрактерные и рецидивирующие РБ), возрастом и массой тела ребенка.

Полихимиотерапия (ПХТ) – использование в одном курсе лечения сразу нескольких химиопрепаратов.

Высокодозная химиотерапия (ВДХТ) – использование высоких доз химиопрепаратов для лечения экстраокулярной ретинобластомы. ВДХТ обычно проводится вместе с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (см. ниже).

Интратекальная химиотерапия (ИТХТ) – введение химиопрепарата внутрь спино-мозгового канала – проводится в том случае, если произошло метастазирование в головном и спинном мозге.

Локальная химиотерапия аккумулирует активное лечение именно в зоне опухолевого очага, но при этом не оказывает или минимизирует системное воздействие на организм пациента.

Локальная химиотерапия при РБ подразумевает доставку противоопухолевых препаратов непосредственно в глаз.

По способу проведения различают несколько видов локальной химиотерапии:

1. Селективная интраартериальная химиотерапия (СИАХТ)

2. Интравитреальная химиотерапия (ИВХТ)

3. Интракамеральная химиотерапия (ИКХТ)

Селективная интраартериальная химиотерапия (СИАХТ, Selective Intra-arterial Chemotherapy) – метод введения противоопухолевого препарата в ветвь внутренней сонной артерии – глазную артерию, которая снабжает кровью внутреннюю оболочку глаза и сетчатку, или коллатеральные ветви наружной сонной артерии при гемодинамическом перераспределении кровотока.

Процедура СИАХТ проводится под общей анестезией в условиях рентгеноперационной.

В каждом конкретном случае показания для проведения СИАХТ определяются после консультаций врача-офтальмолога и врача-детского онколога, за способ доставки и введения химиопрепарата к опухоли отвечает врач-интервенционный радиолог, за анестезиологическое обеспечение – врач-анестезиолог.

СИАХТ позволяет минимизировать системное лекарственное воздействие на организм, при этом в опухоли достигается высокая концентрация химиопрепарата.

Основные показания для СИАХТ – интраокулярная РБ с экзофитным и смешанным типом роста опухоли. Рекомендуется применять СИАХТ при первичных интраокулярных РБ групп В, С, D, а также при рецидивных и резистентных интраокулярных РБ в качестве альтернативы лучевой терапии и энуклеации.

Существуют две методики проведения СИАХТ:

1. Микробаллонная техника – с помощью специального внутрисосудистого окклюдера производится временная остановка кровотока в бассейне внутренней сонной артерии выше места отхождения глазной (левой или правой) артерии с введением химиопрепарата ниже окклюдера.

2. Микрокатетерная техника – суперселективная катетеризация с помощью микрокатетера глазной артерии/коллатеральных ветвей наружной сонной артерии при гемодинамическом перераспределении кровотока;

Во время проведения микрокатетерной СИАХТ пунктируется бедренная артерия и через нее вводится микрокатетер, он подводится к глазной артерии, в которую осуществляется 20-минутная инфузия. Таким образом лекарство достигает непосредственно мишени – сетчатки, пораженной РБ (Рис. 3).

Методику микрокатетерной СИАХТ можно посмотреть в этом видео

Интравитреальная химиотерапия (ИВХТ, intravitreal chemotherapy) – метод введения противоопухолевого препарата путем инъекции непосредственно в глаз, а точнее – в стекловидное тело глаза.

Таким образом лекарство доставляется непосредственно к опухоли, располагающейся на сетчатке и в стекловидном теле, без воздействия на весь организм ребенка.

ИВХТ рекомендуется при эндофитном и смешанном характере роста опухоли, с отсевами в стекловидном теле, а также при появлении новых ретинальных очагов и отсевов в стекловидном теле во время и после окончании лечения.

ИВХТ проводится в медицинском учреждении федерального уровня в условиях операционной отделения офтальмоонкологического профиля.

Интракамеральная химиотерапия (ИКХТ) – метод введения химиопрепарата в переднюю и/или заднюю камеру глаза. ИКХТ применяется в основном в тех случаях, когда наблюдается распространение РБ в переднюю или заднюю камеры глаза. Данный вид лечения является экспериментальным.

Литература:

Долгушин Б.И., Берников С.Н., Буйденок Ю.В., Валиев А.К., Виршке Э.Р., Григорьевская З.В., Карпова М.С., Косырев В.Ю., Кудашкин Н.Е., Кукушкин А.В., Лаптева М.Г., Макаров Е.С., Маринов Д.Т., Маркович А.А., Мартынов Л.А., Матинян Н.В., Наркевич Б.Я., Нечипай А.М., Перегудов Н.А., Петухова И.Н., Погребняков И.В., Понедельникова Н.В., Притула С.И., Сергеева О.Н., Стилиди И.С., Трофимов И.А., Тулин П.Е., Тюрин И.Е., Федорова А.В., Францев Д.Ю., Черкасов В.А., Шолохов В.Н. Интервенционная радиология в онкологии. Издательский дом МГУ. 2022. ISBN: 978-5-88429-265-9. Том 3. С. 783-795.

Долгушин Б.И., Ушакова Т.Л., Погребняков И.В., Трофимов И.А., Кукушкин А.В., Виршке Э.Р., Горовцова О.В., Серов Ю.А., Яровой А.А., Саакян С.В., Поляков В.Г. Роль селективной интраартериальной и интравитреальной химиотерапии в органосохраняющем лечении детей с ретинобластомой. ЭНИ Забайкальский медицинский вестник. 2018. №1. С. 7-24.

Погребняков И.В., Ушакова Т.Л., Трофимов И.А., Горовцова О.В., Матинян Н.В., Виршке Э.Р., Поляков В.Г., Долгушин Б.И. Осложнения селективной интраартериальной химиотерапии у детей с интраокулярной ретинобластомой. Онкологический журнал: лучевая диагностика, лучевая терапия. 2021. Т.4. № 2. С. 69-83.

Seregard S., Kock E., af Trampe E. Intravitreal chemotherapy for recurrent retinoblastoma in an only eye. Br J Ophthalmol. 1995;79(2):194–195.

Yamane T., Kaneko A., Mohri M. The technique of ophthalmic arterial infusion therapy for patients with intraocular retinoblastoma. Int J Clin Oncol. 2004;9(2):69–73.

Брахитерапия (БТ) – метод контактного облучения опухоли при помощи специальных радиоактивных пластинок (офтальмоаппликаторов).

Идея контактного облучения появилась еще в 1929 году, в дальнейшем претерпела некоторые изменения – были модифицированы радиоактивные пластинки и хирургическая техника операции.

Важным преимуществом БТ является возможность подведения максимальных доз излучения непосредственно на опухолевый очаг, чтобы не подвергать излучению окружающие ткани и организм ребенка в целом.

В настоящее время БТ является «золотым стандартом» органосохраняющего лечения у пациентов с ретинобластомой наряду с такими методами, как криодеструкция и диод-лазерная термотерапия.

БТ применяется в основном для малых опухолей (типа гр. А), показаниями к применению являются РБ толщиной не более 5 мм и максимальным диаметром до 16 мм., расположенные в пре- и постэкватериальной зоне.

В настоящее время на территории Российской Федерации применяются радиоактивные пластинки с изотопами рутения-106 и стронция-90 (Ru-106, Sr-90).

Лечение осуществляется в 2 этапа и включает в себя 2 операции: подшивание радиоактивной пластинки и затем последующее ее снятие.

У детей данная операция проводится под общей анестезией. Радиоактивная пластинка подшивается к поверхности глазного яблока на несколько дней. По истечении рассчитанного времени пластинку снимают так же под общей анестезией.

Выбор необходимой пластинки и расчет времени ее подшивания проводится индивидуально в каждом конкретном случае и зависит от высоты опухолевого очага и его локализации. Например, рутениевые пластинки подходят для лечения очагов РБ высотой до 6 мм, в то время как стронциевые – до 4 мм.

Разрушение опухоли происходит в среднем через 4-5 месяцев после проведения лечения.

Данная операция не является травматичной, полное заживление послеоперационной ранки происходит в течение 1 месяца. На протяжении данного периода времени назначаются противовоспалительные и антибактериальные капли.

Криодеструкция (КД) – метод разрушения опухоли при помощи низкой температуры (холода).

Во время криодеструкции происходит замораживание и оттаивание опухоли, что приводит к внутриклеточному образованию кристаллов льда, денатурации белка с последующим увеличением и разрывом опухолевых клеток, и в результате – опухолевая ткань постепенно разрушается.

КД может проводиться как самостоятельный способ лечения, так и совместно с другими методами локального воздействия.

На сегодняшний день показанием к применению КД у детей с ретинобластомой являются малые опухолевые очаги (высотой до 2-3 мм, протяженностью менее 3-5 мм), как правило, расположенные на средней и крайней периферии глазного дна без распространения на передний отрезок глаза и без опухолевых отсевов в стекловидном теле.

Также КД может применяться и при более центральной локализации опухоли в случае недостаточной эффективности лазерного лечения (транспупиллярной термотерапии).

КД проводится в операционной в условиях общей анестезии.

После достижения максимального расширения зрачка проводится разрез слизистой оболочки глаза (конъюнктивы) в зоне расположения опухоли, затем под контролем непрямой офтальмоскопии (при помощи налобного бинокулярного офтальмоскопа) с применением специального наконечника (диаметром 3-5 мм) проводится двух- или трехкратное промораживание опухоли в течение 45-60 секунд с последующим ее оттаиванием.

Данный способ воздействия обеспечивает двойное повреждения опухолевой ткани – как во время замораживания, так и во время ее оттаивания.

Операцию заканчивают наложением швов в зоне разреза (швы самостоятельно рассасываются через 3-4 недели).

Продолжительность процедуры КД составляет в среднем 15 – 30 минут.

Контроль лечения осуществляется через 1,5 – 2 месяца.

Несмотря на то, что КД является инвазивным методом лечения, в послеоперационном периоде данная процедура переносится ребенком достаточно безболезненно благодаря тому, что осуществляется лишь минимальный разрез с наложением единичных швов.

Осложнения после КД встречаются достаточно редко (не более 8% случаев), они полностью поддаются офтальмологическому контролю и практически никогда не приводят к фатальным последствиям для глаза.

В клинической практике МНТК «Микрохирургия глаза» им. С.Н. Федорова криодеструкция является незаменимым методом лечения опухолевых очагов, которые расположены на периферии глазного дна и являются достаточно большими для разрушения лазером, а также в тех случаях, когда лазерное лечение оказывается недостаточно эффективным.

Литература:

Faris B.M., Tarakji M.S., Baghdassarian S.A., To'mey K.F. The role of cryotherapy in the management of early lesions of retinoblastoma. Ann Ophthalmol. 1978;10(8):1005– 1008. PMID: 697276.

Лазерная коагуляция (ЛК) – локальный метод лечения с помощью лазера. Лазерное излучение, направленное на глазное дно вокруг опухоли, помогает нарушить кровоснабжение РБ и стимулирует таким образом ее регресс.

ЛК использовалась в основном для лечения маленьких опухолей, находящихся на сетчатке и не распространившихся на зрительный нерв.

В последние годы от лазерной коагуляции отказываются в пользу транспупиллярной термотерапии.

Транспупиллярная диод-лазерная термотерапия (ТТТ) – бесконтактный метод лечения РБ с помощью инфракрасного лазерного излучения, которым вызывается длительное (до 1 минуты) прогревание опухоли до 45-45ºС, благодаря чему опухолевые клетки ретинобластомы погибают.

ТТТ является одним из основных офтальмологических методов локального лечения РБ и применяется для лечения опухолей малого размера (толщиной до 2-2,5 мм и протяжённостью до 3 мм).

Этот вид лечения является неинвазивным, т.е. не требует проведения разреза тканей глазного яблока и наложения швов, что позволяет минимизировать стресс ребёнка.

Главным преимуществом ТТТ является возможность щадящего воздействия за счет прицельного высокоточного воздействия лазерного излучения на саму опухоль, при этом окружающие здоровые ткани остаются неповрежденными.

ТТТ позволяет не только добиться полной регрессии опухоли, но и сохранить зрительные функции с минимальным риском развития осложнений, в том числе и при локализации опухоли вблизи структур, которые обеспечивают центральное зрение – диска зрительного нерва и макулярной зоны.

Еще одним преимуществом ТТТ благодаря неинвазивности и минимальной травматичности является возможность неоднократного проведения процедуры, что особенно важно при мультифокальной РБ или при крупных очагах РБ.

ТТТ проводится в условиях операционной под общей анестезией.

Во время ТТТ используется специальный лазер, присоединенный к налобному бинокулярному офтальмоскопу, что позволяет лечить опухолевые очаги не только в центре, но и на периферии глазного дна.

Лазерное воздействие осуществляется через зрачок путем точной фокусировки лазерного луча на глазном дне, не травмируя другие структуры переднего отрезка глаза.

Положительный эффект ТТТ достигается постепенным прогреванием опухолевого очага – тепловое повреждение приводит к запусканию процесса постепенной гибели опухолевых клеток.

Продолжительность процедуры составляет в среднем 10-30 минут. Контроль лечения осуществляется через 1,5-2 месяца.

Литература:

Саакян С.В., Вальский В.В. Эффективность брахитерапии в комплексном лечении ретинобластомы. Альманах клинической медицины. 2018. Т. 46. № 2.

Яровой А.А., Булгакова Е.С., Кривовяз О.С., Ушакова Т.Л., Поляков В.Г. Эффективность брахитерапии при ретинобластоме. Офтальмохирургия. 2016. (1): 52-8.

Яровой А.А., Володин Д.П., Яровая В.А., Ушакова Т.Л., Котова Е.С., Чочаева А.М., Поляков В.Г. Лазерная транспупиллярная термотерапия ретинобластомы. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2021. №3. С. 50-60.

Яровой А.А., Кривовяз О.С., Горовцева О.В., Ушакова Т.Л., Поляков В.Г. Роль локальных методов в системе органосохраняющего лечения интраокулярной ретинобластомы. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2015.

Lagendijk J.J. A microwave heating technique for the hyperthermic treatment of tumours in the eye, especially retinoblastoma. Physics in Medicine and Biology. 1982;27(11):1313–1324.

Shields C.L., Shields J.A., Kiratli H., et al. Treatment of retinoblastoma with indirect ophthalmoscope laser photocoagulation. / Pediatr Ophthalmol Strabismus 1995;32: 317-322.

Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) – метод лечения, при котором используются высокоэнергетические пучки радиации, направленные на опухоль и разрушающие ее.

Долгое время ДЛТ широко использовалась для лечения пациентов с ретинобластомой. Но у детей, особенно младшего возраста, проведение ДЛТ может вызвать серьезные отдаленные последствия, в том числе такие как:

- нарушение роста облученных костей с последующей деформацией лицевого скелета, что в дальнейшем может привести к серьезным косметическим дефектам, психологическим травмам и снижению качества жизни,

- возникновение вторых радиоиндуцированных (т.е. вызванных лучевой терапией) злокачественных опухолей в зоне облучения, особенно для пациентов с RB1 мутацией
Mouw K.W., Sethi R.V., Yeap B.Y. et al. Proton radiation therapy for the treatment of retinoblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014;90(4):863–869.

Успехи РБ-лечения в области химиотерапии, появление интраартериальной ХТ, развитие методов локального воздействия на опухоль, – все это привело к тому, что в настоящее время в России и во всем мире ДЛТ практически не используется с органосохраняющей целью для лечения интраокулярной ретинобластомы.

Использование ДЛТ сократилось с 30% в 1973-1976 годах до 2% в 2005-2008 годах
Jairam V., Roberts K.B., Yu J.B. Historical trends in the use of radiation therapy for pediatric cancers: 1973-2008. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013; 85:e151–e155.

Но в случае экстраокулярной формы РБ или в случае рецидива заболевания – включение ДЛТ в общий комплекс лечения показало на сегодняшний день лучшие результаты общей и безрецидивной выживаемости.

Также особое место занимает трилатеральная ретинобластома, для лечения которой возможно использование краниоспинального облучения.

Важно отметить, что специализированный центр, в котором проводится ДЛТ, должен быть оборудован современными линейными ускорителями электронов (с возможностью использования технологии облучения IMRT, VMAT), а специалисты центра должны обладать высокой компетенцией в проведении всех этапов терапии при ретинобластоме.

Необходимость, время проведения, объем и дозу облучения определяет врач-радиотерапевт при совместном обсуждении с врачом-детским онкологом и офтальмологом.

Дозы ЛТ сильно менялись с годами по мере накопления клинического опыта и развития технологий ЛТ, появления новых видов терапии (лазерная терапия, химиотерапия) для лечения ретинобластомы.

На сегодняшний день стандартом является подведение по 1,8 – 2,0 Гр до суммарной очаговой дозы (СОД) 40 – 50 Гр.

Протонная лучевая терапия (ПЛТ) – это вариант лучевой терапии, особенность которого заключается в минимизации лучевого воздействия на здоровые ткани (в частности, кости лицевого черепа, образующие стенки глазницы) и фокусировании лучевого пучка на очаге ретинобластомы.

Есть предпосылки, говорящие о том, что использование протонного пучка является более щадящим и может нанести меньше вреда, особенно в плане возможности появления вторых опухолей. Однако на сегодняшний день пока нет достоверных данных из-за малого срока наблюдения. Число источников литературы, посвященных эффективности ПЛТ в лечении интраокулярной РБ, а также определению показаний для использования этого метода, ограничено.

Стереотаксическая радиохирургия на аппарате «Гамма-нож»

Не смотря на высокую эффективность современного лечения РБ на основе различных видов химиотерапии и последующего локального офтальмологического лечения (с сохранением глаза в 94% случаях), не всегда удается достичь полного контроля над опухолью из-за резистентности опухоли.

В таких ситуациях ставится вопрос об удалении глаза (энуклеации), что в большинстве случаев крайне нежелательно, в особенности если речь идет о единственном или единственном видящем глазе ребенка.

Кроме того, удаление глаза связано с целым рядом психолого-социальных проблем, что требует специальной медико-социальной реабилитации таких детей.

В настоящее время в России и за рубежом стали активно применяться новые методики лучевой терапии, такие как: протонотерапия, лучевая терапия с модуляцией интенсивности пучка (IMRT), стереотаксическая радиотерапия и стереотаксическая радиохирургия.

Преимуществом данных видов лучевой терапии является возможность высокоточной фокусировки ионизирующего излучения с формированием дозного поля в самой опухоли, и при этом уменьшается лучевая нагрузка на окружающие опухоль здоровые структуры (диск зрительного нерва, макулярная область, костные стенки и ткани орбиты, цилиарное тело и другие).

Такой подход позволяет значительно уменьшить риск повреждения окружающих тканей, а также риск развития радиоиндуцированных опухолей.

Также при подобной высокоточной фокусировке ионизирующего излучения не нарушается костный рост орбиты, что особенно важно у детей младенческого и младшего возраста.

В России активное применение получил метод стереотаксической радиохирургии на установке «Гамма-нож», а для лечения ретинобластомы данный метод применяется только в нашей стране.

Важной особенностью стереотаксической радиохирургии является облучение опухоли за один сеанс (однофракционная лучевая терапия).

Данная процедура выполняется в условиях общей анестезии с помощью специальной стереотаксической рамы, которая фиксируется к голове, также выполняется шовная фиксация четырех прямых мышц глаза для максимальной неподвижности глазного яблока с целью минимизации риска повреждения окружающих здоровых тканей.

Для каждого пациента создается индивидуальный план лечения, рассчитывается необходимая доза и продолжительность облучения. Планирование осуществляется с использованием специального программного обеспечения на основе данных магнитной резонансной томографии (МРТ), компьютерной томографии (КТ) и цифровых изображений глазного дна ребенка с учетом локализации опухолевого процесса.

В проведении стереотаксической радиохирургии участвуют офтальмоонколог, медицинский физик и лучевой терапевт.

Продолжительность процедуры в среднем составляет 90-120 минут.

Необходимо отметить, что процедура переносится детьми хорошо, осложнений в ходе проведения всех ее этапов не наблюдается.

Последующее динамическое наблюдение осуществляется каждые 3-4 недели с последующим увеличением данного интервала в случае достижения положительного эффекта.

Литература:

Ушакова Т.Л., Глеков И.В., Поляков В.Г. Дистанционная лучевая терапия в комплексном лечении распространенной ретинобластомы у детей. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2013. №2. С. 38-42.

Яровой А.А., Голанов А.В., Ушакова Т.Л., Костюченко В.В., Яровая В.А., Котова Е.С., Поляков В.Г. Стереотаксическая радиохирургия «Гамма-нож» при интраокулярной ретинобластоме: результаты пяти лет применения. Офтальмохирургия. 2021. № 1. С. 46-56.

Berry J.L, Jubran R., Kim J.W., Wong K., Bababeygy S.R., Almarzouki H., Lee T.C., Murphree A.L. Long-term outcomes of Group D eyes in bilateral retinoblastoma patients treated with chemoreduction and low-dose IMRT salvage. Pediatr Blood Cancer. 2013 Apr;60(4):688-93. Erratum in: Pediatr Blood Cancer. 2014 Jun;61(6):1147.

Cassady J.R., Sagerman R.H., Tretter P., Ellsworth R.M. Radiation therapy in retinoblastoma. An analysis of 230 cases. Radiology. 1969 Aug;93(2):405-9.

Hilgartner H.L. Report of case of double glioma treated with x-ray. 1903. Tex Med. 2005 Jul;101(7):10.

Jairam V., Roberts K.B., Yu J.B. Historical trends in the use of radiation therapy for pediatric cancers: 1973-2008. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013 Mar 1;85(3):e151-5.

Marcus D.M., Craft J.L., Albert D.M. Histopathologic verification of Verhoeff's 1918 irradiation cure of retinoblastoma. Ophthalmology. 1990 Feb;97(2):221-4.

Mouw K.W., Sethi R.V., Yeap B.Y., MacDonald S.M., Chen Y.-L.E., Tarbell N.J., Yock T.I., Munzenrider J.E., Adams J., Grabowski E., Mukai S., Shih H.A. Proton radiation therapy for the treatment of retinoblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014;90(4):863–9.